Nikotinamidový mononukleotid a studie stárnutí

Buněčné a zvířecí studie naznačují, že zvýšení hladin mononukleotidů nikotinamidu může zmírnit nebo dokonce zvrátit stavy související s věkem stimulací metabolismu NAD + .

Jak se délka lidského života celosvětově prodlužuje, roste i počet lidí, kteří hledají řešení pro stavy související s věkem. Nikotinamid mononukleotid je jedním z hlavních prekurzorů nikotinamidadenindinukleotidu (NAD + ) – enzymu nezbytného pro různé kritické buněčné funkce, včetně metabolismu, opravy DNA, buněčného růstu a přežití. Působivé výsledky v buněčných a zvířecích studiích, stejně jako v klinických studiích, podněcují mnohamilionový trh s doplňky NMN.

„U hlodavců NMN zmírňuje škodlivé účinky snížení NAD ⁺ s věkem a významně zlepšuje několik metabolických funkcí,“ říká Samuel Klein, lékař a nutriční specialista na Washington University School of Medicine v St Louis, Spojené státy americké. "To vedlo k tomu, že se NMN prodává po celém světě jako doplněk stravy, s velmi málo údaji, které by potvrdily, že má příznivé účinky na lidi."

Zdravotní produkty a kosmetika obsahující NMN jsou stále populárnější v Severní Americe, Evropě a Číně. Globální trh NMN byl v roce 2020 oceněn na 253 milionů USD a předpokládá se, že do konce roku 2027 dosáhne 386 milionů USD ¹ .

Ale jaké existují důkazy, že NMN má účinky proti stárnutí u lidí? Tento článek se zabývá některými studiemi publikovanými od roku 2015, které hodnotily účinky NMN na lidský metabolismus a stárnutí kůže.

Proč je NAD ⁺ důležitý?

NAD ⁺ se hojně nachází v mitochondriích, buněčné cytoplazmě a jádře. Je nezbytný pro přidání poly-ADP ribózy k proteinům a deacetylační aktivitu sirtuinových enzymů, které jsou kritické pro regulaci buněčného růstu, energetického metabolismu, odolnosti vůči stresu, zánětu, cirkadiánního rytmu a neuronální funkce ² .

NAD ⁺ je syntetizován ze zdrojů, které zahrnují NMN, tryptofan, kyselinu nikotinovou, nikotinamid ribosid a nikotinamid. Prekurzory NAD ⁺ se nacházejí v malých množstvích v přirozených potravinách, jako je kravské mléko, zelenina a maso. Tyto prekurzory vstupují do buněk různými způsoby: NMN je pravděpodobně transportován přes buněčné membrány transportérem Slc12a8 ³ , nikotinamid ribosid vstupuje do buněk prostřednictvím nikotinamid ribosidových transportérů ⁴ a nikotinamid difunduje do buněk díky své malé velikosti.

Příjem prekurzorů NAD ⁺ se mezi tkáněmi liší, ale pokles NAD ⁺ s věkem je pozorován ve více tkáních (viz obrázek). Průměrná koncentrace NAD ⁺ v lidských vzorcích je u dospělých několikanásobně nižší než u novorozenců ⁵ . Tento pokles hladin NAD ⁺ byl přisuzován snížené syntéze a zvýšené spotřebě, přičemž posledně jmenovaná zahrnuje degradaci NADázou CD38 (ref. 6) a poly(ADP-ribóza)polymerázou (PARP).

Snížené hladiny NAD ⁺ jsou spojeny s celou řadou příznaků stárnutí, od vrásek po metabolické poruchy a neurodegenerativní onemocnění. Navíc různé metabolické manipulace u myší prodlužující životnost, jako je cvičení, omezení kalorií a pravidelné spánkové vzorce, částečně fungují tak, že zvyšují hladiny NAD ⁺ , což poskytuje další podporu myšlence, že stimulace metabolismu NAD ⁺ by mohla pomoci prodloužit lidské zdraví a, potenciálně životnost ⁷ .

Výzkumníci a vývojáři léků zkoumají tři hlavní přístupy ke zvýšení hladin NAD ⁺ : suplementace prekurzory NAD ⁺ (především NMN a nikotinamid ribosid); aktivace biosyntetických enzymů NAD; a inhibici degradace NAD ⁺ . Zatímco všechny tři strategie prokázaly zdravotní přínosy na myších modelech lidských onemocnění, u lidí se v současnosti zkoumá pouze suplementace prekurzory NAD ⁺ .

Výhody posílení metabolismu NAD ⁺ na zvířecích modelech

Stimulace metabolismu NAD ⁺ pomocí NMN nebo nikotinamidu ribosidu prodlužuje zdraví a zmírňuje onemocnění předčasného stárnutí u myší. Dlouhodobé (12 měsíců) perorální podávání NMN potlačuje nárůst hmotnosti související s věkem, zvyšuje energetický metabolismus, zlepšuje citlivost na inzulín a zabraňuje změnám v genové expresi související s věkem ⁸ . Po léčbě se metabolismus a energetické hladiny starších myší podobají těm mladším.

Evandro Fei Fang, molekulární gerontolog vedoucí laboratoře proti stárnutí na University of Oslo v Norsku, zkoumal účinky léčby, která zvyšuje intracelulární NAD ⁺ na zvířecích modelech nemocí zrychleného stárnutí, jako je ataxie-telangiektázie a Wernerův syndrom, a neurodegenerativních onemocnění, včetně Alzheimerovy choroby. "NAD ⁺ se účastní široké škály buněčných drah spojených s přežitím a funkcí neuronů," říká Fang.

S Vilhelmem Bohrem z National Institute on Ageing, Baltimore, Spojené státy americké, Fangův tým prokázal, že stimulací neuronální opravy DNA a selektivní degradací poškozených mitochondrií prostřednictvím mitofágie může NMN chránit neurony proti patologickým agregovaným proteinům, jako je p-tau, a zlepšit paměť na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby a také zlepšit zdraví a životnost zvířecích modelů vykazujících nemoci zrychleného stárnutí ⁹ . Tyto výsledky by mohly naznačovat důležitost zachování mitochondriální kvality pro zdravé stárnutí a NMN jako strategii prevence mitochondriální dysfunkce.

Od preklinického ke klinickému testování NMN

Teprve v posledních několika letech začali vědci zkoumat účinky NMN v kontrolovaných, randomizovaných studiích, aby zjistili, zda se účinky pozorované na buňkách a zvířecích modelech přenášejí na lidi. V roce 2016 zahájili vědci z Keio University School of Medicine první klinickou studii na světě k posouzení bezpečnosti NMN u lidí (UMIN000021309). Zjistili, že u deseti zdravých japonských mužů bylo jednorázové perorální podání NMN (mezi 100 a 500 mg) bezpečné a účinně metabolizované, aniž by způsobilo jakékoli významné nežádoucí účinky ¹⁰ . Účastníci hladověli přes noc před konzumací kapslí NMN a poté konzumovali pouze vodu po dobu následujících pěti hodin, dokud neprošli fyziologickým vyšetřením.

Všechny dávky byly dobře tolerovány; výzkumníci nezjistili žádné gastrointestinální problémy nebo změny srdeční frekvence, krevního tlaku, saturace kyslíkem, tělesné teploty, očních parametrů nebo kvality spánku. Kromě toho analýza vzorků krve a moči neprokázala žádné změny po konzumaci NMN, kromě zvýšení hladin sérového bilirubinu a snížení sérového kreatininu, chloridů a hladin glukózy v krvi. Všechny tyto změny byly v normálních mezích, což vedlo výzkumníky k závěru, že podávání až 500 mg NMN je bezpečná a proveditelná strategie pro zmírnění stavů souvisejících se stárnutím u lidí.

Povzbuzeni těmito zjištěními Klein a kolegové hodnotili metabolické účinky NMN u žen starších 55 let ¹¹ . „Vybrali jsme ženy po menopauze, protože studie na hlodavcích ukázaly, že samice reagují lépe než samci a že starší zvířata reagují lépe než mláďata,“ vysvětluje.

V této malé klinické studii užívalo 13 postmenopauzálních žen s prediabetem, které měly nadváhu nebo obezitu, 250 mg NMN perorálně denně po dobu 10 týdnů, zatímco dalším 12 bylo podáváno placebo každý den po stejnou dobu. "Skupina užívající NMN zaznamenala drastické zlepšení citlivosti svalů na inzulín," říká Klein.

NMN a ošetření pleti

NMN se také ukázal jako potenciální řešení stárnutí pleti. Nedávná studie ukázala, že NMN v kombinaci se střevními bakteriemi Lactobacillus fermentum TKSN041 chrání myší kůži před poškozením způsobeným ultrafialovým zářením B ¹² , hlavní příčinou předčasného stárnutí kůže. Účinek byl pozorován navzdory tomu, že NMN byl podáván intragastricky, protože nemůže projít kožní bariérou kvůli své vysoké rozpustnosti ve vodě.

Yoshihiro Uto na Tokushima University v Japonsku pracoval na technologii penetrace kůží (systém pro dodávání léčiv nanočástic), který umožňuje NMN vstoupit do lidských kožních buněk a pozorovat účinky NMN na fibroblasty a keratinocyty. "Zkoumáme, zda použití našeho systému dodávání částic k podávání NMN do kožních buněk může potlačit stárnutí buněk a aktivovat buněčné dělení, mitochondriální aktivitu a produkci kyseliny hyaluronové," říká.

Kyselina hyaluronová je přirozeně se vyskytující molekula cukru nacházející se v kůži, očích a synoviální tekutině kloubů. Váže vodu, pomáhá udržovat vlhkost a zlepšuje pružnost a pevnost pokožky. Uto a kolegové vyvinuli krém obsahující NMN a proprietární systém, který má stimulovat autofagii, která eliminuje poškozené nebo nepotřebné buněčné složky. Jeho účinnost testují na lidech středního věku.

Cesta před námi

Odborníci se shodují, že další studie o regulaci homeostázy NAD ⁺ a účincích NAD ⁺ a jeho prekurzorů na epigenom, transkriptom, proteom a metabolom pomocí vysoce výkonných metod jsou nezbytné. Kromě toho je zapotřebí více klinických studií k důslednému stanovení rozmezí terapeutických a toxických dávek NMN. Tyto zkoušky by měly zahrnovat muže i ženy a měly by být prováděny ve zdravých stavech a chorobných stavech.

Klein, Fang a další pokračují v práci na klinických studiích bezpečnosti dlouhodobého podávání NMN a jeho účinku na zdravé jedince. Mezi studiemi NMN, které probíhají nebo teprve publikují výsledky, je studie fáze II (UMIN000030609) vedená lékařskou fakultou Keio University v Japonsku, která se zabývá farmakokinetikou a metabolity NMN a jeho dlouhodobými účinky na metabolismus glukózy. u zdravých dospělých. Další, provedená na univerzitě v Hirošimě, zkoumá vliv dlouhodobého příjmu NMN na hladiny hormonů u zdravých jedinců (UMIN000025739). Výsledky těchto studií prohloubí naše chápání potenciálu terapií podporujících NAD ⁺ pro prodloužení zdravé dlouhověkosti.

„Prokázání účinků NMN u lidí zajistí, že produkty obsahující NMN budou náležitě regulovány a označeny tak, aby jejich potenciální přínos mohl být realizován u více lidí,“ uzavírá Uto.

Kurmkumin, EGCG, quercetin a resveratrol, stejně jako 9 dalších sloučenin, se nacházejí v doplňku Perpetua Life proti stárnutí AEON .

AEON je v současnosti nejúplnější anti-aging komplex na trhu a doporučovaný doplněk číslo 1 pro prodloužení života řadou předních výzkumů a onkologů po celém světě.